Solidarity e remdesivir, dalle speranze alla ricerca di nuove prove

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

Tre bocciati, uno promosso ma con riserva. Questi in sintesi i risultati dell’analisi ad interim del trial Solidarity dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pubblicati sul New England Journal of Medicine dopo essere stati presentati in anteprima online a dicembre. Un esito deludente considerato che la sperimentazione riguardava quattro farmaci – gli antivirali lopinavir e remdesivir, l’idrossiclorochina e l’interferone – sui quali si erano nutrite molte speranze per la cura dei pazienti covid-19.

 

Un grande studio per domande semplici

Avviato dall’OMS all’inizio dell’emergenza sanitaria, undici mesi fa, Solidarity è uno dei più grandi trial clinici randomizzati internazionali sui farmaci contro Covid-19. Ha arruolato 11.330 pazienti Covid-19, con sintomatologia moderata o grave, ricoverati in 405 strutture ospedaliere di 30 Paesi diversi (Italia inclusa) rappresentativi delle sei regioni dell’OMS, permettendo così di ottenere dati robusti sull’efficacia dei quattro farmaci entrati in scena all’inizio della pandemia. L’endpoint primario era la mortalità, gli endpoint secondari la durata dell’ospedalizzazione del paziente e l’inizio della ventilazione polmonare assistita.

Sul New England gli autori riportano un tasso di mortalità in un follow up di 28 giorni rispetto alla cura standard dello 0,95 per il remdesivir (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 0,81 a 1,11); dell’1,19 per l’idrossiclorochina (IC 95%, 0,89-1,59); dell’1,00 per il lopinavir (IC 95%, 0,79-1,25) e dell’1,16 per l’interferone beta-1a (IC 95%, 0,96-1,39). Inoltre aggiungono di non aver rilevato una riduzione né dell’inizio della ventilazione né della durata del ricovero in tutti i sottogruppi di studio. Quindi il remdesivir sembra essere l’unico a migliorare il decorso clinico del paziente ospedalizzato. Tuttavia, osserva l’editoriale che accompagna lo studio a firma di David Harrington della Harvard T.H. Chan School of Public Health, Lindsey Baden e Joseph Hogan della Brown University, le prove di efficacia raccolte dallo studio clinico multicentrico Solidarity informano chiaramente di non aspettarci una mortalità sostanzialmente ridotta. 

Cosa sappiamo del remdesivir

Il remdesivir è un farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle infezioni dai virus Ebola e di Marburg e adottato come terapie sperimentale per il nuovo coronavirus. In attesa di raccogliere delle prove di efficacia, aveva guadagnato notorietà anche al di fuori della comunità medico scientifica, alimentandone le aspettative, con la guarigione di Donald Trump e di Silvio Berlusconi entrambi ricoverati per Covid-19, trattati anche con il remdesivir e guariti.

Solidarity non ha riscontrato però un beneficio sostanziale e certo in termini di ridotta mortalità con remdesivir.  L’intervallo di confidenza del 95% per il rapporto tra tassi di morte (da 0,81 a 1,11) “è compatibile con la prevenzione di una piccola frazione di tutti i decessi, ma è anche compatibile con la prevenzione di nessun decesso”, scrivono gli autori del trial promosso dall’OMS.

“Tuttavia, altri studi suggeriscono che questo antivirale possa ancora avere un ruolo importante”, si legge sull’editoriale del New England Journal of Medicine. Per esempio, l’Adaptive Covid-19 Treatment Trial 2 ha calcolato un recupero più rapido dei pazienti in terapia con remdesivir oltre a una riduzione dei giorni di ospedalizzazione (12 giorni contro 17 giorni del placebo), ma non ha mostrato alcun beneficio sulla mortalità. Un secondo studio riporta un miglioramento dello stato clinico dopo un ciclo terapeutico con l’antivirale di 5 giorni ma non di 10 giorni; un altro invece suggerisce un possibile beneficio clinico in termini di tempi di guarigione a seconda però di quanto precocemente viene iniziata la terapia. Nei pazienti gravi l’unico beneficio dimostrato potrebbe essere nella riduzione del tempo di guarigione. “Anche senza una ridotta mortalità intraospedaliera, la riduzione dei tempi di guarigione e della durata del ricovero tra coloro che sopravvivono è importante sia per i pazienti sia per i sistemi sanitari che sono sotto stress”, commentano David Harrington e colleghi. Proprio questa valutazione avrebbe spinto la Food and Drug Administration ad approvare lo scorso 21 ottobre il remdesivir per pazienti adulti e pediatrici nel trattamento di Covid-19 che richiede il ricovero in ospedale.

A distanza di un mese l’OMS ha pubblicato lelinee guida Therapeutics and COVID-19 riguardante il trattamento con remdesivir che, sulla base di un’attenta revisione sistematica della letteratura e una metanalisi effettuata su quattro studi clinici randomizzati, raccomandano “di non somministrare remdesivir in aggiunta alle cure standard”. A seguire l’AIFA ha aggiornato la scheda informativa relativa all’uso di remdesivir, suggerendo una valutazione mirata e in pazienti selezionati con polmonite da Covid-19 ma che non necessitano di supporto di ossigeno o di ventilazione meccanica e comunque che abbiano sintomi insorti da meno di 10 giorni.

In generale, l’opportunità di ricorrere a questo farmaco è stata messa ripetutamente in discussione all’interno della comunità medico-scientifica, “anche – se non soprattutto – nei pazienti con Covid-19 moderata o moderatamente grave”, si legge sul portale Dottoremaevero della Fnomceo.

Cosa resta da sapere

“Studi randomizzati ampi e semplici come Solidarity si focalizzano su outcome clinici facilmente misurabili che possono essere raccolti in tempi rapidi e in modo accurato”, scrivono gli autori dell’editoriale. “In sette mesi, dall’arruolamento dei pazienti alla pubblicazione, il trial Solidarity ha risposto a domande semplici di importanza critica sui possibili benefici in termini di mortalità delle quattro terapie pubblicizzate”. Tuttavia – aggiungono – lo studio dell’OMS è stato condotto in 30 Paesi molto diversi tra loro e questo comporta modalità diverse nella raccolti dei dati.

Restano ancora senza risposta diversi altri quesiti clinici ai quali potranno rispondere solo trial controllati randomizzati con placebo. Remdesivir dovrebbe essere riservato al trattamento di pazienti con fattori di rischio selezionati? In quale finestra temporale della malattia andrebbe usato ed eventualmente in combinazione a quali altri farmaci? In che modo il decorso ospedaliero è influenzato dal tipo e dal livello di assistenza fornita in particolari contesti? “Un esame dettagliato di queste domande all’interno del trial Solidarity avrebbe minato la semplicità stessa che lo ha reso possibile”, commentano Harrington e colleghi.

Rispondere a queste domande più complesse rimane una sfida per la comunità medico-scientifica impegnata nella gestione di una malattia infettiva dai contorni così variegati e indistinti, di cui si sa ancora poco se non nulla. Non è semplice ottenere chiarezza su quando e come – o anche se – utilizzare il remdesivir. Lo stesso dicasi per altri farmaci ancora sperimentali. Di fatto ancora oggi non si può affermare di avere a disposizione farmaci salvavita di provata efficacia e convalidata, ad eccezione del desametasone a determinate dosi e nei casi Covid-19 più gravi. Serviranno ulteriori trial clinici rigorosi per mettere a fuoco tutti gli elementi utili alla definizione di quale terapia e per quale paziente. E ci vorrà del tempo per farlo nonostante si stia in emergenza pandemica.

“Di fronte a una pandemia globale – commentavano la scorsa primavera, in una lettera a Quotidiano Sanità, Marina Davoli e Laura Amato del Centro GRADE Italiano del Dipartimento di Epidemiologia del SSR, Regione Lazio – la comunità scientifica, i medici, le autorità regolatorie e i politici hanno la responsabilità di decidere e di reagire, ma la necessità di fare comunque qualcosa e di essere rapidi può essere pericolosa”.

 

Bibliografia

 

 

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