Ridare la vista ai topi

I ricercatori ripristinano la vista persa nei topi, nell’ambito di una ricerca sull’epigenoma che offre indizi sull’invecchiamento cellulare.

Ricordi di gioventù.

È possibile che da qualche parte nelle cellule sia conservata la memoria del loro stato da giovani? Una recente ricerca si basa su questa domanda (vedi): gli scienziati hanno “riprogrammato” i neuroni negli occhi dei topi per renderli più resistenti ai danni e in grado di ricrescere dopo la lesione, come le cellule dei topi più giovani. Lo studio (vedi) suggerisce che i segni distintivi dell’invecchiamento, e forse le chiavi per invertirlo, risiedono nell’epigenoma, cioè l’insieme dei fenomeni che modificano il DNA senza intaccarne la sequenza, ma regolandone l’espressione, le proteine ​​e gli altri composti che influenzano il DNA e l’espressione dei geni, che vengono attivati ​​o disattivati.

Se i ricercatori riuscissero  a replicare questi risultati promettenti in altri animali e spiegare il loro meccanismo, questo potrebbe portare a trattamenti negli esseri umani per malattie legate all’età negli occhi e oltre.

I fattori epigenetici influenzano il nostro metabolismo, la nostra suscettibilità a varie malattie e persino il modo in cui il trauma emotivo viene trasmesso attraverso le generazioni. Il biologo molecolare David Sinclair della Harvard Medical School, che è stato a lungo a caccia di strategie antiaging, ha anche cercato segni di invecchiamento nell’epigenoma. “La grande domanda era: esiste un pulsante di ripristino?”. “Le cellule saprebbero come diventare più giovani e più sane?”

Lo studio.

Nel nuovo studio, Sinclair e i suoi collaboratori miravano a ringiovanire le cellule inserendo geni che codificano “fattori di riprogrammazione”, che regolano l’espressione genica, la lettura del DNA per produrre proteine. Il gruppo di ricercatori si è concentrato specificamente sui neuroni nella parte posteriore dell’occhio chiamati cellule gangliari della retina. Queste cellule trasmettono informazioni dai fotorecettori fotosensibili al cervello, utilizzando strutture allungate chiamate assoni, che costituiscono il nervo ottico. C’è una netta differenza tra la giovinezza e l’invecchiamento in queste cellule: un topo embrionale o neonato può rigenerare il nervo ottico se viene reciso, ma quell’abilità svanisce con il tempo. Per verificare se il loro trattamento potesse riportare parte di quella resilienza, Sinclair e colleghi hanno schiacciato i nervi ottici dei topi usando una pinza e hanno iniettato un virus innocuo nell’occhio che trasportava i geni di riprogrammazione.

Primi successi.

L’iniezione ha impedito ad alcune cellule gangliari della retina danneggiate di morire e ne ha persino spinte alcune a far crescere nuovi assoni che arrivassero al cervello.

Quando i ricercatori hanno esaminato i modelli di metilazione, la posizione nel DNA di etichette chimiche chiamate gruppi metilici, che regolano l’espressione genica, hanno scoperto che i cambiamenti causati dalla lesione somigliavano a quelli delle cellule di topo invecchiate. In alcune parti del genoma, il trattamento ha annullato tali cambiamenti. I ricercatori hanno anche scoperto che i benefici dei geni introdotti dipendevano dalla capacità delle cellule di alterare i loro schemi di metilazione: i topi privi di determinati enzimi necessari per rimuovere i gruppi metilici dal DNA non hanno visto alcun beneficio per il trattamento.

Il team di Sinclair ha anche testato l’approccio nei topi con una condizione destinata a imitare il glaucoma, una delle principali cause di cecità legata all’età negli esseri umani. Nel glaucoma, il nervo ottico viene danneggiato, spesso a causa di un aumento di pressione negli occhi. Sinclair e i suoi colleghi hanno iniettato piccoli nuclei negli occhi degli animali che hanno impedito il normale drenaggio e provocato una maggiore pressione, che ha danneggiato le cellule gangliari della retina. Quattro settimane dopo, l’acuità visiva degli animali era diminuita di circa il 25%. Tuttavia, dopo il trattamento genetico, gli animali hanno recuperato circa la metà della loro acuità perduta. Un risultato incoraggiante, ma, il miglioramento dell’acuità è stato minimo, per una fase relativamente precoce del danno e non nei casi di quasi o totale cecità.

In una serie finale di esperimenti, Sinclair e colleghi hanno iniettato i geni del fattore di riprogrammazione negli occhi di topi sani di 1 anno, più o meno l’equivalente del topo della mezza età, che avevano punteggi di acuità visiva inferiori di circa il 15% rispetto ai loro omologhi di 5 mesi. Quattro settimane dopo il trattamento, i topi più anziani avevano punteggi di acuità simili a quelli più giovani. Nelle loro cellule, i ricercatori hanno visto modelli di metilazione del DNA e di espressione genica simili a quelli degli animali più giovani. Nelle tre serie di esperimenti, dice Sinclair, le cellule sembravano rispondere ai fattori di riprogrammazione sintonizzando la loro espressione genica in modo che corrispondesse a uno stato giovanile.

Prospettive future.

Si tratta di indizi che le cellule conservino una registrazione del loro passato epigenetico, anche se non è chiaro come sia memorizzata tale registrazione. Utilizzare questo genere di trattamenti per malattie associate all’invecchiamento, incluso il glaucoma, richiederà ancora molti test di sicurezza ed efficacia.

La riprogrammazione delle cellule a uno stato precedente comporta il rischio di provocare una crescita incontrollata e il cancro. Studi futuri dovrebbero testare come i fattori di riprogrammazione influenzino altri tipi di cellule e tessuti e confermare che le cellule riprogrammate mantengono il loro stato giovanile a lungo termine.

Fonti.

https://www.sciencemag.org/news/2020/12/researchers-restore-lost-sight-mice-offering-clues-reversing-aging

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

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