Quei farmaci oncologici che non allungano la vita…

In oncologia, l’interpretazione dei dati provenienti dai trial clinici non è sempre univoca e dipende molto spesso dalle caratteristiche del setting sperimentale. Una delle ragioni alla base di questa discrepanza riguarda la misura di esito o endpoint degli studi, ovvero la tipologia di variabile utilizzata per misurare la reale efficacia di un farmaco oncologico. Tra i vari indicatori utilizzati, il più significativo è senza dubbio la sopravvivenza complessiva (in inglese overall survival, OS), che indica il periodo di tempo che intercorre tra l’inizio di un trattamento e la morte del paziente. Infatti, poiché queste terapie determinano spesso un significativo peggioramento della qualità della vita, è fondamentale comprendere se il medicinale studiato è quanto meno efficace nel prolungare in misura rilevante la vita del paziente.

Tuttavia, in molti casi i ricercatori preferiscono prendere in considerazione altre misure di outcome, definite surrogate, che permettono di valutare l’efficacia di un farmaco in tempi più brevi. È questo il caso di parametri come la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), che corrisponde al periodo di tempo che va dall’arruolamento nello studio o dall’inizio del trattamento al successivo documentato peggioramento della malattia. Un parametro che, proprio in quanto permette una valutazione più rapida dell’efficacia di un trattamento, è indicato per tutte quelle condizioni patologiche caratterizzate da uno scarso numero di opzioni terapeutiche, per cui la richiesta di nuovi agenti farmacologici è molto alta. La PFS, insieme ad altre misure di outcome surrogate, fa infatti parte dei parametri indicati dal programma di approvazione accelerata della Food and Drug Administration (FDA), finalizzato proprio a una più rapida immissione sul mercato di farmaci destinati al trattamento di patologie gravi per cui non esistono, o esistono pochi, trattamenti efficaci.

Allo stesso tempo però, come sottolineato da un articolo del Journal of Clinical Oncology che ha riacceso la discussione su questa tematica (1), l’utilizzo di queste misure può aumentare il rischio di mettere in commercio farmaci che, pur essendo efficaci nel ritardare la progressione della malattia, non determinano un prolungamento della vita del paziente. In questi casi, esporre un paziente ai gravi effetti collaterali di una terapia oncologica è quindi del tutto controproducente. La questione centrale diventa allora l’affidabilità degli indicatori come la PFS nella misura in cui questi risultano essere, o non essere, rappresentativi del tasso di sopravvivenza complessiva. Come fanno notare diversi esperti del settore (2,3), questo problema è particolarmente rilevante dal momento che negli Stati Uniti le procedure di approvazione accelerata della FDA costituiscono ormai la regola, piuttosto che un’eccezione, nel processo di valutazione di un nuovo farmaco o di una nuova modalità di utilizzo di un farmaco già esistente.

Un meccanismo questo che ha già causato la diffusione di farmaci caratterizzati da un alto grado di tossicità risultati poi assolutamente inefficaci nel prolungare la sopravvivenza complessiva dei pazienti. Una metanalisi uscita recentemente su JAMA Internal Medicine (4), che ha preso in esame 36 trial clinici, ha evidenziato come solo uno studio su 4 mostrasse un rapporto tra endpoint surrogati e sopravvivenza complessiva. Un esempio significativo relativo all’interpretazione dei risultati dei trial clinici è quello del bevacizumab. Nel 2008 la FDA ne aveva approvato l’uso in combinazione con paclitaxel per il trattamento del carcinoma metastatico della mammella, sulla base dei risultati provenienti da un trial clinico che mostrava un miglioramento significativo in termini di PFS (5). Tuttavia, tale approvazione è stata poi revocata nel 2011, dopo che una serie di studi randomizzati aveva evidenziato come la somministrazione di bevacizumab non si associasse a un effettivo prolungamento della vita dei pazienti (6). Allo stesso tempo però, il suo impiego nel trattamento del cancro al seno continua a figurare tra le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (7) e della European Medicines Agency (EMA) (8), che ha chiarito la sua posizione in una nota in cui si sosteneva che “i benefici che derivano dalla sua somministrazione superano i rischi associati”. Analogamente, sia la FDA che l’EMA  hanno approvato l’utilizzo del bevacizumab combinato a chemioterapia a base di platino nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, metastatico o in recidiva. Tale approvazione è arrivata in seguito alla pubblicazione di un trial clinico che dimostrava come il farmaco producesse un significativo prolungamento della sopravvivenza complessiva dei pazienti (9). Tuttavia, la sua autorizzazione non è stata revocata quando diversi studi randomizzati hanno invece messo in evidenza l’inefficacia del bevacizumab nell’aumentare la OS (10), riscontrando al massimo un miglioramento molto modesto in termini di PFS (11).

Presumibilmente, le ragioni che portano a interpretare risultati simili in modo tanto diverso, e talvolta opposto, sono molteplici. Tra queste, un ruolo rilevante potrebbe essere giocato dai meccanismi di rimborso e dalle caratteristiche del marketing farmaceutico, ma anche da fattori politici, emotivi o legati all’operato di gruppi di supporto e associazioni di pazienti. Ad esempio, quando la FDA ha revocato l’approvazione per l’utilizzo del bevacizumab nel trattamento del carcinoma della mammella, le organizzazioni che rappresentavano le pazienti affette da questo tumore hanno protestato molto vivacemente, mentre ciò non si è verificato in altri casi simili.

In conclusione, sulla base delle evidenze recenti è dovere di tutta la comunità medica contrastare le approvazioni di farmaci basate su misure surrogate inaffidabili ed evitare di prescrivere trattamenti che non si siano dimostrati efficaci nell’aumentare la sopravvivenza complessiva dei pazienti. In quei casi in cui non sono disponibili farmaci in grado di prolungare significativamente la vita dei pazienti, gli oncologi dovrebbero evitare di prescrivere ulteriori trattamenti farmacologici e puntare invece sul migliorare, da un punto di vista dell’assistenza e della compassione, la relazione col paziente. 

Bibliografia

  1. Gyawali B, Prasad V. Same data; different interpretations. Journal of Clinical Oncology 2016; 34: 3729-32.
  2. Booth CM, Cescon DW,Wang L, Tannock IF, Krzyzanowska MK. Evolution of the randomized controlled trial in oncology over three decades. Journal of Clinical Oncology 2008; 26: 5458-64.
  3. Kay A, Higgins J, Day AG,Meyer RM, Booth CM. Randomized controlled trials in the era of molecular oncology: methodology, biomarkers, and end points. Annals of Oncology 2012; 23: 1646-51.
  4. Prasad V, Kim C, Burotto M, Vandross A. The strength of association between surrogate end points and survival in oncology: a systematic review of trial-level meta analysis. JAMA Internal Medicine 2016; 175: 1389-98.
  5. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone formetastatic breast cancer. New England Journal of Medicine 2007; 357: 2666-76.
  6. Carpenter D, Kesselheim AS, Joffe S. Reputation and precedent in the bevacizumab decision. New England Journal of Medicine 2011; 365: e3.
  7. NCCN guidelines and their impact on coverage policy. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2010; 8: 625.
  8. European Medicines Agency. European Medicines Agency completes its review of Avastin used in breast cancer treatment. 2010, 16 dicembre.
  9. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine 2006; 355: 2542-50.
  10. Niho S, Kunitoh H, Nokihara H, et al. Randomized phase II study of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanes patients with advanced non-squamos non-smell-cell lung cancer. Lung Cancer 2012; 76: 362-7.
  11. Reck M, von Pawel J, Zatloukai P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamos non-small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial (AVAiL). Annals of Oncology 2010; 21: 1804 -9.
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