Quali geni predicono il cancro al seno ereditario? La domanda dalle cento risposte

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

Continua la ricerca per definire e migliorare i test genetici per la valutazione del rischio di tumore al seno. Il New England Journal of Medicine pubblica due ampi studi caso-controllo che, su un campione di 180mila donne statunitensi, europee e asiatiche, hanno identificato in otto geni delle varianti associate a un aumentato rischio ereditario di tumore al seno: BRCA1, BRCA2, PALB2, ARD1, RAD51C, RAD51D, ATM e CHEK2. Uno dei due studi ha inoltre isolato un’altra variante nel gene MSH6.

Come scrive Eric Topol su Twitter, per come sono stati condotti, questi studi “gettano le basi per programmi di screening e prevenzione migliori per il futuro”. I test genetici sono infatti ampiamente utilizzati non solo per la diagnosi ma anche per la prevenzione, l’ottimizzazione degli screening e la personalizzazione dei programmi di sorveglianza e delle cure. Dal 2000 si è assistito a un’esplosione di questi test:essi vanno alla ricerca nella linea germinale di mutazioni che possono essere trasmesse da una generazione all’altra e che sono responsabili di una malattia o che predispongono allo sviluppo di un particolare tipo di tumore. Ma per molti geni l’evidenza di un’associazione con il cancro al seno è debole, le stime di rischio sono ancora imprecise e quelle specifiche per sottotipo di tumore poco affidabili. In un editoriale del New England Journal of Medicine, l’oncologo Steven Narod del Women’s College Research Institute and Hospital di Toronto si interroga sulle possibili implicazioni dei risultati di questi due studi e della loro trasferibilità nella pratica clinica.

Cosa dicono i due studi

Il primo studio della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, ha preso in esame un gruppo di 28 geni in 64.791 donne statunitensi, di cui 32.247 con diagnosi di tumore al seno. Gli autori spiegano di avere intercettato le varianti patogene in 12 geni suscettibili al tumore al seno nel 5,03% delle donne con tumore al seno rispetto all’1,63% di quelle del gruppo di controllo. Le varianti nei due geni oncosoppressori BRCA1 e BRCA2 si associavano a un alto rischio di sviluppare il cancro al seno e quelle nel gene PALB2 a un rischio moderato; mentre le varianti in BARD1, AD51C e RAD51D a un rischio moderato di carcinoma mammario negativo al recettore degli estrogeni (HER) e di carcinoma mammario triplo negativo, e le varianti patogene in ATM, CDH1 e CHEK2 a un rischio aumentato di carcinoma mammario HER positivo.

Il secondo studio, condotto dal Breast Cancer Association Consortium, ha esaminato un panel di 34 geni in un campione di donne europee e asiatiche, 60.466 con tumore al seno e 53.461 senza tumore. Le varianti dei geni ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2 che producono delle proteine tronche erano associate a un rischio significativo di tumore al seno nel caso di ATM e BRCA1. Associazioni più modeste sono state trovate per BARD1, RAD51C, RAD51D, PTEN, NF1, TP53 e MSH6. In linea con i risultati dello studio statunitense, le varianti in ATM e CHEK2 erano associate a un rischio maggiore di tumore al seno HER positivo, mentre le varianti in BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C e RAD51D per il tumore HER negativo.

Dalla ricerca alla pratica clinica

Gli autori di entrambi gli studi sottolineano che i loro risultati serviranno sia per migliorare il pannello multigenico da scegliere per il test genetico sia per perfezionare le stime di rischio di avere un cancro al seno. Stime che possono fornire informazioni utili per la consulenza genetica e per le strategie di screening, nonché per la gestione clinica delle donne portatrici di varianti genetiche che le espongono a un rischio ereditario di sviluppare il tumore.

Nell’editoriale, Steven Narod elogia il valore aggiunto di questi due studi per il progredire delle conoscenze. Tuttavia esprime le sue perplessità su come potrebbero modificare l’interpretazione degli esiti di un test genetico e la valutazione del rischio di avere un tumore nella pratica clinica.

“Questi due studi sono utili nell’aiutare a definire i geni che conferiscono o meno una predisposizione al cancro. È buona cosa sapere che le donne con una mutazione associata al cancro colonrettale ereditario non poliposico non sono a rischio di carcinoma mammario, eccetto le donne con una mutazione nel gene MSH6. Questi studi sono però meno utili nel perfezionare il rischio di sviluppare il cancro nel corso della vita nelle donne con mutazioni. Per una stima del rischio lifetime di cancro, danno più informazioni gli studi prospettici”, precisa Narod, che porta come esempio il calcolo del rischio associato alle varianti dei due geni BRCA1 e BRCA2. Attenendosi solo ai risultati dello studio del Breast Cancer Association Consortium, il rischio risulterebbe rispettivamente del 55% e del 45%, due valori di molto inferiori a quelli riportati in uno studio prospettico condotto dagli stessi autori. “Non penso sia prudente per il momento – commenta Narod – revisionare questi rischi stimati al ribasso solo sulla base dei nuovi risultati”.

Altra questione è l’impatto sul counselling genetico prima e dopo il test che è un processo articolato di comunicazione/informazione, importante sul piano clinico e delicato per le implicazioni psicologiche che può avere sulla paziente e la sua famiglia. Come interpretare i test genetici? E cosa dire alle pazienti? Ad esempio, fa notare l’oncologo canadese, i due studi hanno trovato la maggior parte delle mutazioni nei geni BRCA1, BRCA2 e PALB2 tra le donne con tumore al seno, mentre tra le donne senza tumore nei geni CHEK2 e ATM che però si associano a un rischio moderato di predisposizione al cancro. Nella pratica clinica gran parte della discussione con una paziente prima del test è focalizzata sulle implicazioni di eventuali mutazioni nei geni BRCA1 o BRCA2 e non nei geni ATM e CHEK2. Questi ultimi infatti rientrano nel gruppo degli “altri geni” di cui sono state segnalate delle mutazioni in famiglie con ricorrenza di tumori al seno, ma con un effetto sul rischio di ammalarsi più basso rispetto a BRCA1 e BRCA2. Il loro rilievo per la gestione clinica dei portatori di mutazione è ancora dibattuto. “Prima di proporre un test che valuta un pannello di geni dovremmo iniziare a discutere con le nostre pazienti di ciascun gene associato al rischio di cancro al seno in questi due studi? Gli altri 28 geni non rilevanti dovrebbero essere esclusi?”, si chiede Narod.

Ancora: “Nello specifico, siamo ben equipaggiati per consigliare le pazienti che hanno una variante nei geni CHEK2 e ATM?”. La risposta vien da sé per l’oncologo del Womens’s College Research Insitute che non nasconde i suoi dubbi: “Serve fare più ricerca per determinare l’entità del rischio di tumore e la gamma di tumori per ciascuno di questi geni. Noi vogliamo prevenire il cancro (the best option) e diagnosticare precocemente il cancro (second best)”. Cautela quindi fino a quando tutti i dubbi non saranno chiariti e approfonditi attraverso nuove conoscenze.

 

Bibliografia

  1. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, et al. A Population-Based Study of Genes Previously Implicated in Breast Cancer. N Engl J Med 2021 Jan 20.
  2. Breast Cancer Association Consortium. Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med 2021 Jan 20.
  3. Narod SA. Which Genes for Hereditary Breast Cancer? N Engl J Med 2021 Jan 20.

 

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