L’atteso vaccino Oxford-AstraZeneca tra speranze e pasticci. Sul BMJ risponde Andrew Pollard

A cura de Il Pensiero Scientifico editore

 

Le aspettative per il vaccino Covid-19 sviluppato da AstraZeneca con l’Università di Oxford erano alte. È più economico e più facile da conservare rispetto ai due principali concorrenti, i vaccini Pfizer-BionTech e Moderna.

Il 30 dicembre il Regno Unito ne ha autorizzato la commercializzazione per l’uso di emergenza. Mentre l’Unione Europea e gli Stati Uniti hanno rallentato i tempi di approvazione a causa di errori metodologici incorsi nella sperimentazione. I dati sono stati ottenuti con una dose seguita da una seconda variabilmente somministrata. Inoltre, una piccola parte di partecipanti a uno studio clinico aveva erroneamente ricevuto solo mezza dose nella prima somministrazione e la dose intera nella seconda. Questa disomogeneità dei dati spiega perché i risultati dell’analisi ad interim della sperimentazione clinica del vaccino Oxford-AstraZeneca sono ancora in fase di valutazione. Il via libera dell’Unione europea dovrebbe arrivare nei prossimi giorni, il 29 gennaio.

L’emergenza da vaccino

“Che avremmo avuto bisogno di un vaccino lo avevo pensato subito”, racconta il vaccinologo Andrew Pollard, direttore dell’Oxford Vaccine Group e capo ricercatore dei quattro grandi trial clinici del vaccino di Oxford-AstraZeneca, intervistato dalla giornalista Elisabeth Mahase del BMJ. Pollard era in Francia. In taxi verso l’aeroporto discuteva con il collega dell’Uk scientific advisory group, John Edmunds, dei primissimi casi di quella nuova forma di sindrome respiratoria acuta grave battezzata Covid-19. “Lui aveva una visione catastrofica di quello che sarebbe potuto accadere da quel momento in poi”.

Pollard, scrive la giornalista, “come alpinista esperto (è stato vice capo della British Mount Everest Medical Expedition del 1994) sa che le montagne sono lì per essere conquistate”.

Una volta identificato e isolato il nuovo coronavirus – Sars-CoV-2 – la sfida era trovare il vaccino. Si partiva avvantaggiati, spiega Pollard, perché si sapeva già molto della biologia dei coronavirus. “Negli ultimi vent’anni abbiamo avuto due importanti epidemie da coronavirus: una nel 2002, con il virus della Sars con una letalità di circa l’11%; l’altra otto anni fa circa, con quello della Mers, che aveva una mortalità del 35%. Erano stati fatti molti sforzi per lo sviluppo di un vaccino”.

“Avevamo scoperto che una risposta immunitaria diretta verso la proteina spike poteva essere protettiva. La mia collega Sarah Gilbert stava già lavorando a un vaccino per la Mers poco prima dell’attuale pandemia. Fondamentalmente si trattava di sostituire la proteina spike del coronavirus Mers con quella di Sars-CoV-2”. E così è stato fatto utilizzando un adenovirus inattivato di scimpanzé per fare arrivare nelle cellule umane l’mRNA della proteina spike.

Disegnato il vaccino è decollata la sperimentazione sui grandi numeri: due trial clinici in Uk, uno in Brasile e un altro in Sudafrica. A dicembre, la pubblicazione sul Lancet dei primi risultati incoraggianti ottenuti su 11.636 partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni, con 4 mesi di follow-up.

La questione delle dosi

Una delle questioni più dibattute riguardo la vaccinazione contro Covid-19 è stata e continua ad essere quella della doppia somministrazione e dell’intervallo di tempo tra l’una e l’altra. Due fattori che possono fare la differenza in un’ottica di sanità pubblica per contrastare una pandemia fuori controllo. È scontato infatti che con una sola dose si riesca a vaccinare un maggiore numero di persone e più rapidamente. Questo significa dare meno tempo al virus di diffondersi. E quindi meno contagi, meno ricoveri, meno decessi. Però una seconda dose potrebbe garantire una risposta immunitaria più forte e protettiva. L’ago della bilancia si sposta verso una strategia piuttosto che un’altra a seconda della situazione emergenziale e della rapidità con cui si diffonde l’agente infettivo.

Pollard spiega che proprio in previsione di una seconda epidemia devastante in UK avevano optato per la strategia a singola dose. Ma nel disegno dei trial clinici avevano comunque incluso un sottogruppo a cui somministrare due dosi. “In questo sottogruppo abbiamo verificato che le risposte immunitarie erano molto migliori. Dunque siamo tornati dall’ente regolatore e abbiamo deciso di passare alla strategia a due dosi, con l’idea di ottenere auspicabilmente una protezione già con la prima dose e con la seconda dose una protezione maggiore e forse più duratura”.

La disomogeneità dei dati

“Di conseguenza – continua il vaccinologo di Oxford – abbiamo dovuto produrre quantità di vaccino sufficienti per somministrare la seconda dose e inevitabilmente questo ha portato a un ritardo nella disponibilità della seconda dose”. Da un certo punto di vista questo cambio di programma imprevisto è stato però vantaggioso: nella sperimentazione clinica alcuni volontari sono stati vaccinati come da protocollo un mese dopo la prima dose, altri invece hanno dovuto aspettare quasi tre mesi per la seconda dose.

“Quindi, abbiamo questo spettro di persone vaccinate tra le 4 e le 12 settimane e il regolatore ha approvato quell’intervallo [di 28 giorni, ndr] perché si hanno molti dati a disposizione rispetto agli altri intervalli. In modo del tutto affascinante, e forse prevedibile, le persone con un intervallo più lungo tra le due somministrazioni sviluppano curiosamente una risposta immunitaria migliore dopo la seconda dose. Lo vediamo con altri vaccini, come il vaccino contro il cancro cervicale”.

La spiegazione, prosegue Pollard, è che se il richiamo è troppo ravvicinato alla prima dose, la risposta immunitaria non è maturata del tutto e si ottiene una protezione più blanda.

Il pasticcio del dosaggio

La seconda questione aperta è quella della quantità di vaccino da somministrare. Se da un lato l’errore del dosaggio dimezzato nella prima somministrazione rende difficile l’interpretazione dei dati, dall’altro si è rilevato una fortunata casualità, “serendipity”: avrebbe infatti permesso di scoprire che l’efficacia con la mezza dose raggiunge il 90% a fronte del 62% della dose piena. Pollard spiega che la mezza dose sarebbe vantaggiosa perché riduce di molto la quantità di vaccino da produrre, “ma la stragrande maggioranza dei dati che abbiamo è di circa due dosi complete; per il regolatore, questo è il pacchetto di dati convincente”. La mezza dose avrebbe però lo svantaggio di complicare al medico la procedura di somministrazione: egli si troverebbe nelle condizioni di dover decidere se dare la mezza dose o la dose piena.

Le varianti del virus

Una delle domande della giornalista del BMJ al vaccinologo Pollard non poteva non riguardare il problema delle nuove varianti del virus isolate nel Regno Unito e in Sud Africa. A queste si è aggiunta ora anche la variante brasiliana. La preoccupazione è che le mutazioni del virus rendano inefficaci i vaccini già sviluppati. “I vaccini attualmente in fase avanzata di sviluppo, o che sono autorizzati per l’uso, utilizzano gran parte della proteina spike che è una proteina molto grande. Quindi, la risposta immunitaria è diretta a diverse parti di questa proteina” risponde Pollard. Per poter sfuggire del tutto alla risposta immunitaria umana innescata dal vaccino, il virus dovrebbe mutare così tanto da non essere riconosciuto dal sistema immunitario. Cosa che potrebbe accadere quando si crea un’enorme selezione immunitaria perché molte persone della popolazione sono immuni. “Al momento attuale, nonostante l’impatto della pandemia sembri enorme, quasi nessuno al mondo è stato vaccinato e quasi nessuno al mondo si è ammalato. La maggior parte delle persone non è ancora stata infettata”.

Ora come ora non si può sapere se Sars-CoV-2 muterà così tanto da costringerci ad “aggiornare” il vaccino. “Per questo – spiega Pollard – sarà fondamentale la sorveglianza nell’anno a venire per assicurarsi che non siamo in una posizione in cui, raggiunta l’immunità di gregge, il virus sfugga al vaccino. E se lo fa, dobbiamo saperlo, in modo da poter riprogettare il vaccino”.

Già alcuni dati sembrano andare in questa direzione. Potremmo non essere ancora vicini alla vetta della montagna.

Fonte
Mahase E. How the Oxford-AstraZeneca covid-19 vaccine was made. BMJ 2021; 372: n86.

La foto in alto presa da Wikipedia Commons. Si ringrazia l’autore.
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