I teratomi come modello per lo sviluppo umano multi-lignaggio

Trovare il modello giusto per studiare lo sviluppo umano, dalla prima fase embrionale in poi, è stata una sfida per gli scienziati nell’ultimo decennio. Ora i bioingegneri dell’Università della California a San Diego si sono concentrati su un fattore insolito: i teratomi.

I teratomi – che in greco significa “tumori mostruosi” – sono tumori costituiti da diversi tessuti come ossa, cervello, capelli e muscoli. Si formano quando una massa di cellule staminali si differenzia in modo incontrollabile, formando tutti i tipi di tessuti presenti nel corpo. Sono generalmente considerati un sottoprodotto indesiderato della ricerca sulle cellule staminali, ma i ricercatori californiani hanno trovato l’opportunità di studiarli come modello per lo sviluppo umano.

Gli autori dello studio, che hanno pubblicato il loro lavoro su Cell lo scorso 4 novembre, sono entusiasti dei risultati ottenuti e delle ricerche che si potranno condurre partendo dal loro lavoro.

“Siamo stati affascinati dal teratoma per un bel po’” ha spiegato Prashant Mali, professore di bioingegneria presso la UC di San Diego Jacobs School of Engineering. “Non solo il teratoma è un tumore intrigante da osservare in termini di diversità dei tipi di cellule, ma ha anche regioni di strutture organizzate simili a tessuti. Questo ci ha spinto a esplorare la sua utilità sia nella scienza cellulare che in contesti di ingegneria cellulare”. Hanno scoperto, infatti, che i teratomi contengono in modo riproducibile circa venti tipi di cellule in tutti e tre gli strati germinali, che l’eterogeneità del tipo di cellula inter-teratoma è paragonabile ai sistemi organoidi e che tipi di cellule cerebrali e intestinali di teratoma corrispondono bene a tipi di cellule fetali simili.

“Non c’è nessun altro modello simile. In un solo tumore, puoi studiare tutti questi diversi lignaggi, tutti questi diversi organi, allo stesso tempo”, ha affermato Daniella McDonald, M.D. e Ph.D. nel laboratorio del Mali e co-autrice dello studio. “Inoltre, è un modello vascolarizzato, ha una struttura tridimensionale ed è tessuto umano specifico, questo lo rende il modello ideale per ricreare il contesto in cui avviene lo sviluppo nell’uomo”.

Il team ha utilizzato teratomi cresciuti da cellule staminali umane iniettate sotto la pelle di topi con immunodeficienza. Hanno analizzato i teratomi con una tecnica chiamata sequenziamento dell’RNA a cellula singola, che profila l’espressione genica delle singole cellule di teratoma. I ricercatori sono stati in grado di mappare venti tipi di cellule, o “lignaggi umani” (cervello, intestino, muscoli, pelle ecc.) che erano costantemente presenti in tutti i teratomi analizzati.

I ricercatori hanno quindi utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR-Cas9 (che, come una sorta di forbice molecolare in grado di tagliare un DNA bersaglio, effettua specifiche modifiche al genoma di una cellula) per selezionare ed eliminare ventiquattro geni noti per regolare lo sviluppo. Hanno trovato più geni che svolgono un ruolo nello sviluppo di più lignaggi.

“La cosa straordinaria di questo studio è che potremmo usare il teratoma per recuperare informazioni in un modo molto più veloce. Possiamo studiare tutti questi geni su tutti questi lignaggi umani in un singolo esperimento”, ha detto il primo co-autore Yan Wu, che ha lavorato a questo progetto come Ph.D. nei laboratori del professor Mali e del professore di bioingegneria della UC di San Diego Kun Zhang. “Con altri modelli, come gli organoidi, che modellano separatamente un lignaggio alla volta, avremmo dovuto eseguire molti esperimenti diversi per ottenere gli stessi risultati che abbiamo raggiunto qui”.

“I teratomi sono un tipo davvero unico di tessuto umano. Se esaminati attraverso la lente del sequenziamento di una singola cellula, possiamo vedere che contengono i principali tipi di cellule rappresentative nel corpo umano. Così, con la loro osservazione, abbiamo improvvisamente una piattaforma estremamente potente per capire, manipolare e progettare cellule e tessuti umani in un modo molto più sofisticato di quanto fosse possibile in precedenza”, ha detto Zhang.

I ricercatori hanno anche dimostrato di poter “scolpire molecolarmente” il teratoma per sviluppare un partticolare lignaggio, in questo caso il tessuto neurale. Hanno compiuto questa impresa utilizzando un circuito genico microRNA, che agisce come uno scalpello tagliando via i tessuti indesiderati – questi vengono selettivamente uccisi utilizzando un gene “suicida” – e lasciando dietro di sé il lignaggio di interesse. I ricercatori affermano che questo procedimento può avere applicazioni nell’ingegneria dei tessuti.

“Prevediamo che questo studio possa gettare una nuova base nel campo dell’oncologia. La speranza è che altri scienziati usino il teratoma come modello per le future scoperte”, ha concluso McDonald.

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