Budesonide un cortisonico per via inalatoria: una concreta possibilità contro il COV2 o un altro fuoco di paglia?

di Mario Nejrotti

In queste ultime settimane si sono avute notizie che un farmaco cortisonico inalatorio, il Budesonide, comunemente usato nei soggetti asmatici, avrebbe una azione molto favorevole sul decorso della COVID19, se usato nei primi giorni della malattia al domicilio del paziente.

La notizia

Su  The Lancet Respiratory Medicine è stato appena pubblicato un articolo su uno studio controllato randomizzato di fase 2, in aperto (STOIC) svolto da un nutrito gruppo di medici e ricercatori del Dipartimento di Salute della Popolazione di Nuffield dell’Università di Oxford e al National Institute for Health Research (NIHR).

I ricercatori hanno valutato nel tempo i pazienti che venivano ricoverati in ospedale per COVID19 sintomatica grave o critica: tra loro il numero degli asmatici era sottorappresentato. Tale situazione era in linea con altre osservazioni provenienti da  studi diversi , a partire da quelli Cinesi, delle prime fasi della pandemia, che avevano anche notato che asmatici e allergici presentavano una minore quantità e distribuzione di recettori ACE2.

L’ipotesi dei ricercatori di Oxford

I ricercatori di Oxford, con una visione pragmatica dei fenomeni, hanno provato a cambiare prospettiva: le caratteristiche protettive potevano non essere collegate alle patologie respiratorie, ma ai farmaci assunti per controllarle.

L’ipotesi è basata sull’osservazione che una risposta alterata dell’interferone di tipo I al SARS-CoV-2 con sovrapproduzione di citochine proinfiammatorie sembra essere uno dei meccanismi più importanti alla base della progressione verso la COVID-19 grave e la morte.

Quindi, il controllo di questa eccessiva risposta infiammatoria potrebbe potenzialmente prevenire la progressione della malattia.

I corticosteroidi inalati sono stati utilizzati per più di 30 anni nel trattamento di diverse condizioni infiammatorie respiratorie, come l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), per controllare l’infiammazione eccessiva delle vie aeree, con buona efficacia e sicurezza.

La ricerca

L’ipotesi è stata esplorata in uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, di fase 2.

Si è confrontato il trattamento con 1600 μg (due puff da 400 μg, da praticare due volte al giorno) di budesonide, con le cure abituali, in 146 adulti, iniziando entro 7 giorni dall’insorgenza di sintomi lievi di  COVID-19.

Gli endpoint primari sono stati la quantità di visite in urgenza, la necessità di valutazione dei pazienti nel dipartimento di emergenza o la successiva ospedalizzazione.

I risultati hanno mostrato che il ricorso alle viste urgenti e alle ospedalizzazioni si è verificato in dieci partecipanti nel gruppo di cure abituali (14%)  e in un partecipante (1%) nel gruppo con budesonide, indicando una riduzione del rischio relativo del 91% per quest’ultimo.

È stato esaminato anche, come endpoint secondario, il recupero clinico, che è risultato significativamente ridotto nel gruppo budesonide.

Sulla base di queste osservazioni, gli autori hanno concluso che la somministrazione precoce di budesonide per via inalatoria, nei pazienti infettati dal virus SARS-CoV-2, ha ridotto la probabilità di avere bisogno di cure mediche urgenti od ospedalizzazioni e ha migliorato il recupero clinico.

Lo studio di Ramakrishnan, primo firmatario del lavoro, e colleghi è importante perché sembrerebbe dimostrare che un intervento terapeutico facilmente accessibile è efficace per prevenire il peggioramento clinico della COVID-19.

Il punto debole

Purtroppo la scarsa numerosità del campione, il cui reclutamento ha dovuto essere interrotto  per le indicazioni governative sulla gestione della pandemia, lascia dei dubbi statistici.

I ricercatori, rendendosi conto di questa limitazione, hanno richiesto una valutazione statistica indipendente, che  ha utilizzato simulazioni con il metodo bootstrap http://www.r-project.it/_book/introduzione-alle-tecniche-bootstrap.html di un trial virtuale con lo stesso disegno dello studio, gli stessi endpoint primari e la stessa durata. La revisione statistica virtuale ha concluso che la potenza stimata era superiore al 99% per rifiutare l’ipotesi di nullità.

Purtroppo questo esercizio genera solo ipotesi, sostenendo, ma non confermando la correttezza del lavoro originale.

In ogni caso, e riconoscendo questa importante limitazione, i ricercatori sostengono che i risultati dello studio sono incoraggianti.

Infatti, budesonide inalato è un’opzione terapeutica a basso costo, sicura (il farmaco è conosciuto da molto tempo), efficace (intention to treat (ITT) di otto), semplice e ampiamente disponibile.

Tale intervento terapeutico può essere di grande aiuto in tutto il mondo, in particolare nei paesi a basso e medio reddito e potrebbe integrare efficacemente la strategia di vaccinazione globale.

I meccanismi di azione del farmaco e gli studi futuri

Diversi meccanismi potenziali potrebbero essere alla base di queste osservazioni cliniche.

In primo luogo, come accennato più sopra, i corticosteroidi per via inalatoria (compresa la budesonide) sono stati utilizzati con successo per decenni per ridurre l’eccessiva infiammazione che caratterizza diverse malattie croniche delle vie aeree come l’asma e la BPCO, quindi è plausibile che la budesonide inalata possa aver contribuito a controllare la risposta infiammatoria nella COVID-19 iniziale, come il desametasone sistemico sembra fare nei pazienti con COVID-19 più grave.

In secondo luogo, nei pazienti con asma e BPCO, i corticosteroidi inalati riducono l’espressione polmonare del recettore d’ingresso del virus SARS-CoV-2, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2).

Infine, alcuni corticosteroidi per via inalatoria (compresa la budesonide) riducono o bloccano la replicazione del virus SARS-CoV-2 in vitro.

La ricerca futura dovrà esplorare se le osservazioni nello studio di Ramakrishnan e colleghi possano essere confermate e, inoltre, se siano esclusive della budesonide o rappresentino un effetto di classe dei corticosteroidi inalatori.

Fonti:

 Una vasta bibliografia è consultabile in calce all’articolo.

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